Der erste Leiter war Leopoldo Casella (1935-68), der 1938 den Maestro Otmar Nussio engagierte, einen Förderer mit internationaler Offenheit und mit einem starken Interesse für das zeitgenössische Repertoire. Unterstützt wurde dieser von Edwin Loehrer, der den Chor der RSI von 1937 bis 1981 leitete.
Von 1969 bis 1990 war Marc Andreae ständiger Leiter des Orchesters, der regelmäßige Produktionen mit zeitgenössischer Musik und vielen Erstaufführungen initiierte, vor allem von schweizer Komponisten. Weitere ständige Leiter waren: Nicholas Carthy von 1993 bis 1996, Alain Lombard von 1999 bis heute. Von 1997 bis 1999 leitete der Gastdirigent Serge Baudo das Orchester.

Das OSI hatte eine bestimmende Rolle bei der Entstehung der Settimane Musicali di Ascona (seit 1946), den Concerti di Lugano (1953-76) und der Primavera concertistica di Lugano (seit 1982), jetzt umbenannt in Lugano Festival.

Neben den Persönlichkeiten, die das Orchester in seiner Geschichte geleitet haben, treten die Komponisten Pietro Mascagni, Igor Strawinskij, Paul Hindemith, Luciano Berio, Arthur Honegger und Richard Strauss hervor, der unter anderem für das OSI das "Duett-Concertino" in F-Dur komponiert hat, und unter den Dirigenten Ernest Ansermet, Leopold Stokowsky, Eugène Ormandy, Sergiu Celibidache, Hermann Scherchen, Wolfgang Sawallisch, Riccardo Chailly und viele andere.

Alle Auftritte sind in den umfangreichen Archiven der Radiotelevisione della Svizzera Italiana (RTSI) dokumentiert, die auch tausende von Aufnahmen enthalten, von denen viele auch auf CD erschienen sind, um diese dem Publikum zur Verfügung zu stellen. Neben diesen werden jährlich neue Produktionen veröffentlicht. Seit 1997 besteht unter anderem eine enge Zusammenarbeit mit dem Label Forlane in Paris.

Das OSI spielt heute sowohl im In- als auch im Ausland und nimmt regelmäßig an den Festivals von Luzern, Montreaux und Stresa teil und gastiert auch in Wien, Amsterdam, Mailand, Salzburg, Prag, Genua, Turin und vielen anderen Orten.